Cell：GPCRs中的构象平衡提供了激活机制的关键线索

时间：2021-03-20 00:00:00 来源：网络整理

Adnan Sljoka博士领导的多国研究团队(日本),r·斯科特·普罗塞教授(多伦多大学)与协作Duy港区Tran博士和教授丰田Kitao教授(日本技术)和罗杰·k·Sunahara(加州大学圣地亚哥)进行了实验和计算研究, A2AR是G蛋白偶联受体(GpCRs)超家族的成员(GpCRs是主要药物靶点)，它参与G蛋白并启动细胞信号转导。研究小组发现，A2AR至少有两种非活性构象和三种活性构象，它们的数量依赖于配体和G蛋白的激活状态，受体和G蛋白之间的通讯对于激活和信号传递很重要。本研究有望使研究人员对GpCR激活和疾病机制的认识达到新的水平。

背景

GpCRs几乎影响人类生理的各个方面，在所有批准的药物中，有35%的药物作用于GpCRs。在大多数情况下，GpCRs位于包围细胞的质膜中，而作用于GpCR的药物或配体(如激素和神经递质)与细胞外袋结合。激活然后转导穿过受体，导致与细胞内部的蛋白质络合。由于输入到达细胞外部并启动细胞内部的信号通路，这使得GpCRs在药理学上有用，因为药物在许多情况下不需要进入细胞。然而，GpCRs的激活与配体结合到G蛋白被激活之间的动态事件和关键中间状态有关。捕获GpCRs的构象动力学、描述中间态及其在激活和信号转导中的作用一直是一个艰巨的挑战，这阻碍了对GpCRs激活机制的研究进展。

研究成果概述

利用氟核磁共振(19F-NMR)、数学刚性理论和分子动力学模拟，国际研究团队发现了人类腺苷A2A受体(A2AR)通过信号通路激活的关键机制。A2AR(也被称为咖啡因受体，因为它被咖啡因停用)是一种众所周知的GpCR，分布在神经系统、血小板、免疫细胞、肺、心脏和血管系统。除了炎症和癌症外，A2AR药物还被用于治疗伤口愈合、血管疾病(包括动脉粥样硬化、再狭窄和血小板激活)。因此，了解其与受体信号转导相关的功能状态，可以为药理学和对GpCR激活机制的一般认识提供新的机会。为了更好地理解信号转导和受体激活，研究人员将A2AR与G蛋白和不同的配体结合，从而观察其关键构象状态。F-NMR显示A2AR由至少两个非活性构象和三个活性构象代表，这些构象与信号通路相关，其数量依赖于配体的参与和G蛋白的相互作用(图2)。研究团队还使用分子动力学模拟创建了A2AR结合到异三聚体g -蛋白复合物的结构(由Kitao实验室完成)，其中Sljoka的刚性理论方法确定了一个激活通路，其中A2AR启动与g蛋白的通信，通过受体配体结合位点和g蛋白(图3)。Gβγ亚基被发现是促进信号转导和激活的关键区域。了解A2AR信号的激活机制和功能状态可能为药物发现提供新的机遇。

未来的发展

虽然目前的研究提供了与受体信号相关的关键功能状态的前所未有的分辨率，未来的研究无疑将集中在其他关键领域，提供更全面的激活过程。

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