厦大林圣彩亮点推荐Science线粒体研究重要成果

生物通报道 3月8日，厦门大学的林圣彩（Sheng-Cai Lin）教授在《Cell Metabolism》杂志上发表了一篇题为“AMpK promotes Autophagy by Facilitating Mitochondrial Fission”的文章，为我们亮点推荐了近期发布在Science杂志上的一项线粒体研究新成果。

AMp激活的蛋白质激酶（AMpK）能够通过感受细胞能量状态来维持真核细胞的ATp生成和消耗的平衡,即能量稳态。同时在调控细胞生长和增殖、建立和稳定细胞极性、调节动物寿命、调控生理节律等方面也起着重要作用。这些重要的功能使AMpK成为治疗肥胖症、II型糖尿病和某些癌症的药物靶点。在这篇Science论文中，来自Salk研究所的Toyama等证实活化的AMpK磷酸化MFF对于线粒体碎裂至关重要。AMpK通过推动线粒体分裂促进了自噬。

代谢应激会对线粒体造成损伤，触发线粒体破碎，导致缺陷线粒体降解（线粒体自噬）或在严重损害的情况下造成细胞凋亡。这种反应使得细胞能够巩固仍然完好的线粒体功能元件，同时在物理上隔离功能失调的线粒体元件到作为线粒体自噬靶标的去极化子细胞器中。同样地，正确的线粒体分裂会促进适时的凋亡。线粒体破碎还与一些线粒体DNA(mtDNA)突变疾病中的线粒体功能障碍有关。与之相反，线粒体融合被认为促进了氧化磷酸化，使得线粒体免于发生自噬，促成了脂肪酸的体内分布，在营养物质受限的条件下作为燃料维持代谢物池及有效生成ATp。

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AMpK是能够被各种损伤激活的一个中心代谢感受器。在细胞内ATp浓度下降的情况下，细胞内增高的AMp会直接结合AMpK的γ调节亚基，通过上游蛋白激酶LKB1来促进AMpK激活。激活的AMpK通过直接磷酸化下游底物，抑制消耗ATp的生物合成信号通路，刺激分解代谢ATp再生过程来恢复细胞内能量水平。由于线粒体供应了大多数的细胞ATp，维持线粒体功能对保持整体能量稳态至关重要，但目前尚不清楚AMpK是否直接在线粒体生物学的不同方面发挥作用。

Toyama等发现AMpK是电子传递链（ETC）抑制剂处理后细胞发生快速线粒体破碎的必要条件。并且，直接用药物激活AMpK足以快速促进线粒体破碎，即便是在没有线粒体应激的情况下。筛查AMpK的底物，Toyama等鉴别出了线粒体分裂因子(mitochondrial fission factor , MFF)。MFF是催化线粒体分裂的细胞质鸟苷三磷酸酶DRp1的一个线粒体外膜受体。Toyama等证实MFF充当了AMpK介导线粒体分裂的关键效应蛋白。

林圣彩教授的主要研究兴趣在于细胞代谢稳态维持及其细胞生长的分子机制。2008年9月，林教授发现了第一个直接结合Nur77的激动剂cytosporone B，这一激动剂是从微生物代谢产物中筛选出来的活性化合物，能够特异地激活Nur77活性，从而证明了一个化合物用于调节受体功能和作为药物研发的潜在性。这一研究成果公布在Nature Chemical Biology杂志上（厦大林圣彩《Nature》子刊获信号传递研究新成果）。

2012年4月，林圣彩教授领导厦门大学的研究人员破解了高等动物细胞在生长因子缺失条件下，如何启动自噬的机理——一种名为GSK3的激酶，能激活乙酰转移酶TIp60，从而影响蛋白激酶ULK1的乙酰化水平，启动细胞自噬。这是细胞自噬机制方面的一个重大突破。相关成果公布在Science杂志上（厦门大学林圣彩发Science文章 ）。

2013年10月，林圣彩教授课题组的一项研究发现了细胞“饥饿”信号传导通路中的关键一环，从而揭示了细胞“饥饿”信号传导机制的过程。这一发现被认为对研究包括肥胖、糖尿病、脂肪肝等在内的代谢疾病的发生发展机制及治疗新方法有着重大意义。研究论文发布在Cell Metabolism杂志上（厦大林圣彩教授Cell子刊补齐细胞“饥饿”信号传导通路 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

AMpK promotes Autophagy by Facilitating Mitochondrial Fission.Cell Metabolism. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.02.017

AMp-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress.Science 15 Jan 2016:Vol. 351, Issue 6270, pp. 275-281DOI: 10.1126/science.aab4138

作者简介：

林圣彩

1984年，厦门大学生物系，学士学位；
1991年，美国德克萨斯大学西南医学中心，生物化学博士；
1991年至1995年，美国Howard Hughes Institute at UCSD博士后；
1995年至2001年，新加坡国立大学分子与细胞生物研究所实验室主任；
2001年至2006年，香港科技大学生化系助理教授、副教授；兼职于厦门大学生命科学学院，任****特聘教授；2003年起出任院长；
2006年至今，厦门大学生命科学学院“****”、博士生导师。

研究领域
本课题的研究兴趣在于细胞代谢稳态维持及其调控细胞生长的分子机制。我们之前发现了由GSK3激酶、乙酰转移酶TIp60、ULK1激酶组成的一条介导细胞在缺乏生长因子时诱导细胞自噬的信号转导通路。新近又发现了细胞在缺乏能量时所积累的AMp能自主地诱导一个基于Axin的蛋白质复合体的形成来激活能量感受激酶AMpK，在能量平衡的机制方面做出了一个重大发现。我们将基于上述介导细胞自噬和能量平衡的分子机制的发现，继续开展细胞维持代谢稳态的生物学研究，包括自噬通路与细胞整体代谢调控的交叉的机制，在分子、细胞器、个体多水平上研究细胞代谢稳态调控与细胞生长的关系。