《eLife》开发新抗生素的新途径

时间：2021-07-21 00:00:00 来源：网络整理

“我们已经创造了一种‘特洛伊木马’，可以让抗生素不受干扰地到达所需的组织，直到细菌本身激活药物，有效地释放出抗生素的‘大军’，”资深作者Audrey R. Odom John医学博士、CHOp儿童传染病科主任说。“利用结构导向设计，我们已经开发了一种设计更好的抗生素的新方法。考虑到人们对抗菌素耐药性的日益担忧，我们认为这是向前迈出的重要一步。”

抗菌素耐药性对公共卫生构成严重威胁，一些估计表明，到2050年，抗菌素耐药性感染每年将导致多达1000万人死亡。为了应对这一公共卫生威胁，科学家将需要开发新的、化学性质独特的抗生素，以规避抗菌素耐药性，但这样做的大多数尝试要么在动物或人类模型中失败，要么无法对所需组织获得足够水平的治疗。

为了解决这个问题，研究人员采用了一种依赖于利用细菌代谢的新方法，这一过程对细菌的繁荣至关重要。抑制这些过程的药物可以根除细菌，但抑制这些酶的化学基团带负电荷，这阻止了药物进入细胞，造成了挑战。

克服这一挑战的一种方法是用化学方法把不需要的负电荷用另一种化学基团掩盖起来。这种被称为“促药”的策略增加了一种屏障——“特洛伊木马”——掩盖负电荷，让药物进入细胞，然后在吸收过程中被移除，让原来的抗生素被吸收。然而，前药也必须对宿主酶有抗性;否则，前药面罩会过早被移除，药物将永远无法到达所需的组织。

研究重点是金黄色葡萄球菌，因为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已经被疾病控制和预防中心标记为“严重威胁”，研究人员寻找与特定目标相互作用的细菌酶，而不会与宿主酶相互作用。这样，他们就能够描述两种酶——GloB和FrmB——每一种都定义了底物特异性——也就是说，它们将与之相互作用的高度特异性分子——而且，重要的是，这些特异性不同于人类酶。因此，这些酶可以去除添加的前药物，激活抗生素，而前药物不首先被宿主降解。

在确定了GloB和FrmB是合适的细菌酶靶点后，研究人员对GloB和FrmB的三维结构进行了表征，确定了它们的活性位点，这将为进行FrmB和GloB靶向前药物的结构指导设计提供了可能。

John说:“这项工作为金黄色葡萄球菌特异性前药的结构导向开发铺平了道路，并为鉴定其他微生物前药激活酶建立了管道。我们预计，这些方法将指导新抗菌素的开发，并导致更强大的抗感染化合物武器库，具有针对人类宿主的微生物的靶向特异性。”

原文检索:Justin J Miller, Ishaan T Shah, Jayda Hatten, Yasaman Barekatain, Elizabeth A Mueller, Ahmed M Moustafa, Rachel L Edwards, Cynthia S Dowd, paul planet, Florian L Muller, Joseph Jez, Audrey R Odom John. Structure-guided microbial targeting of antistaphylococcal prodrugs. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.66657

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