苏州大学特聘教授JBC发表新成果

8月1日，国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》在线刊登了复旦大学上海医学院和苏州大学的一项最新研究成果，题为“Blunting autoantigen-induced FOXO3a phosphorylation and degradation is a novel pathway of glucocorticoids for the treatment of systemic lupus erythematosus”。这项研究表明，FOXO3a通过抑制促炎性反应，在红斑狼疮的GCs治疗中起着重要的作用，并且靶定FOXO3a可能为对抗红斑狼疮提供了一个新的治疗策略。

这项研究的通讯作者是苏州大学校长、特聘教授熊思东博士。熊思东教授1992年在复旦大学（原上海医科大学）获医学博士学位后，曾在法国国立卫生与健康研究院（INSERM）、美国加州大学（UCSD）作博士后和访问学者。曾任复旦大学研究生院副院长、复旦学院院长、免疫生物学研究所所长、上海基因免疫与疫苗研究中心主任、卫生部分子病毒学重点实验室副主任。熊思东教授2009年加盟苏州大学，被聘为特聘教授，同时任苏州大学副校长、苏州大学生物医学研究院院长，现任苏州大学校长。熊思东教授的学术兴趣为分子免疫学和病毒学研究，先后在Nature Biotechnology、pNAS、Hepatology、J Virol、J Immunol、Faseb J、Cell Death Differ等学术期刊等发表论文300余篇。点击阅读相关研究：复旦大学熊思东教授JImmunol揭示抗体新机制；苏州大学Cell子刊发表免疫新文章。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，影响到几乎每一个器官。狼疮性肾炎是SLE最严重的表现，可导致大量的发病率和死亡率。然而，到目前为止，SLE的确切发病机制仍不明确，越来越多的证据表明，免疫复合物沉积而引起的过度炎症反应，可能在SLE的发展中起着重要作用。到目前为止，对SLE的主要治疗策略是使用糖皮质激素（GCs）。

GCs是小的亲脂性化合物，众所周知它能抑制促炎症反应，并被用于许多免疫介导的炎症性疾病的治疗，然而，潜在的分子机制仍然是难以捉摸的。进一步解读GCs抑制炎症的机制，会让我们更好地了解SLE疾病中的炎症反应，并可促进未来新抗炎镇痛剂的发展。

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因为GCS可以一种时间和剂量依赖性的方式，引起一些副作用（如骨质疏松症、皮肤萎缩、青光眼），并不是每个病人都会对GCS治疗产生充分的反应，因此，深入研究GCs如何发挥其抗炎活性的分子机制，也可能有助于改善这些患者的治疗效果。

FOXO3a属于一个叉头框类O（FOXO）转录因子家族，它们参与多种生理病理过程，如代谢、细胞凋亡、抗氧化应激和衰老。在哺乳动物中，有4个FOXO蛋白，FoxO1、FoxO3a、FOXO4和FoxO6。FOXO1、FOXO3和FOXO4是广泛分布的，并在大多数组织中表达，而FoxO6的表达主要局限于神经细胞。近年来，越来越多的证据表明，几个FOXO家族成员在免疫调节功能中起着关键作用，但是它们可能是不同的，在某些情况下甚至是对立的。例如，FOXO1常常被显示为可激活NF-κB，然而，有证据表明，FOXO3a和FOXO4可能通过抑制NF-κB活性，在自身免疫性疾病和炎症起着抑制作用。有研究发现，FOXO3a缺陷小鼠容易患上一种自发的、多系统性炎性反应综合征，伴随着促炎性细胞因子的上调生产。

越来越多的证据也表明，FOXO3a的表达可能与多种炎症性疾病有关，如临床患者中的哮喘、溃疡性结肠炎Crohn氏病和类风湿性关节炎。有趣的是，它也表明，FOXO3a可能参与一些GCs介导的生物过程。

在这项研究中，研究人员利用蛋白抗体阵列法和Western blot分析发现，FOXO3a在SLE病程中是下调的，然而，这可能是通过GCs治疗而得以逆转。重要的是，该研究发现，FOXO3a通过抑制促炎症反应，在SLE 的GCs治疗中起到了至关重要的作用。进一步的研究表明，通过GCs的FOXO3a上调，依赖FOXO3a的抑制及其随后在细胞质中的降解。此外，该研究发现，核遏止的FOXO3a在GCs介导的NF-κB活性抑制中起着重要作用，这可能涉及它与NF-κB p65蛋白的相互作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Blunting autoantigen-induced FOXO3a phosphorylation and degradation is a novel pathway of glucocorticoids for the treatment of systemic lupus erythematosus
Abstract：Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease affecting multiple organs. Glucocorticoids (GCs), the potent anti-inflammatory drugs, remain as a corner-stone in the treatment for SLE, nevertheless, their clinical efficacy is compromised by the side effects of long-term treatment and resistance. To improve the therapeutic efficacy of GCs in SLE, it is important to further decipher the molecular mechanisms of how GCs exert their anti-inflammatory effects. In present investigation, FOXO3a was identified as a molecule that was downregulated in the course of SLE. Of interest, GCs treatment was found to rescue FOXO3a expression both in SLE mice and in SLE patients. Gain- and loss-of-function studies demonstrated that FOXO3a played a crucial role in GCs treatment of SLE via inhibiting inflammatory responses. Further studies showed that the upregulation of FOXO3a by GCs relied on the suppression of pI3K/AKT-mediated FOXO3a phosphorylation and the arrest of FOXO3a in the nucleus. Finally, our data revealed that FOXO3a was critical for GCs-mediated inhibition of NF-κB activity, which might involve its interaction with NF-κB p65 protein. Collectively, these data indicated that FOXO3a played an important role in GCs treatment of SLE by suppressing pro-inflammatory response, and targeting FOXO3a might provide a novel therapeutic strategy against SLE.