Hedgehog信号激活条件下髓母细胞瘤环状RNA转录组分析

时间：2021-10-24 00:00:00 来源：网络整理

背景

真核生物中的环状 RNA (circRNA)是通过一种特殊的选择性剪接过程——即反向剪接——从外显子的 3' 末端反向切割到其上游外显子的 5' 末端产生的，共价闭合的 RNA 环缺乏 CAp 结构和 mRNA 的多聚腺苷酸化聚 (A) 尾，其特点是稳定性增加。circRNA 具有高度特异性的组织表达模式，在过去十年中环状 RNA 已在很大程度上被认定是包括调控大脑功能和癌症发展在内的各种生物过程的新型调节因子，在脑组织中优先丰度并被证明在结直肠癌、肝癌、前列腺癌和膀胱癌中充当致癌基因或抑癌基因。RNA在癌症发生和发展中的作用已引起了人们的极大兴趣，但对于其功能重要性还没有明确的描述。

Hedgehog信号传导在正常发育和稳态发挥重要作用，其持续激活与多种肿瘤起始和生长中相关——其中包括基底细胞癌，髓母细胞瘤，横纹肌肉瘤，乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和肺癌。髓母细胞瘤是一种侵袭性很强的脑肿瘤，在儿童中发病率最高。髓母细胞瘤表现出相当大的基因组异质性，其中音猬因子 Sonic Hedgehog (SHH) 亚型是最大的亚型之一，约占所有髓母细胞瘤病例的 30% 。SHH 在控制小脑发育方面发挥着关键作用，而 Hedgehog 通路成分（GLI2、GLI1、pTCH1、SMO 和 SUFU）的扩增和突变是 SHH 髓母细胞瘤的常见驱动因素。由于该小脑肿瘤的常规疗法是通过侵入性方法实施的，随着目前髓母细胞瘤患者的存活率达到平台水平，更好地了解髓母细胞瘤的生物学可能有助于开发新的治疗策略。

Karolinska研究所生物科学与营养系（BioNut）的一项新研究在Hedgehog 信号激活的背景下分析并确定了髓母细胞瘤 Daoy 和人胚胎腭间充质 HEpM 细胞的环状 RNA 转录组表达谱，探讨了circRNA在Hedgehog信号通路激活和Hedgehog驱动的髓母细胞瘤肿瘤中的作用。在 30 个选定的环状 RNA 中，有 29 个通过 Sanger 测序进行了验证。与正常小脑相比，13 种环状 RNA 在人髓母细胞瘤中的表达降低，其中有7个表达下调circRNA的来自同一种mRNA且mRNA表达并未出现下调——这7个环状 RNA 的耗竭和/或过度表达对髓母细胞瘤细胞增殖的影响最小。这表明，基因产物的差异表达可能不一定会引起明显的表型影响。因此，需要进一步分析来确定对这种小脑肿瘤发展的可能细微贡献。作者认为有些环状RNA可能代表“路人甲乙丙丁”，对细胞几乎没有影响，反映了基因表达和剪接过程的随机性，突显了基因表达结果的复杂性，以及基因产物在其存在的细胞环境中不一定会产生明显的表型影响的可能性。然而，这并不排除某些RNA环在特定情况下确实可能充当“驱动分子”的可能性。

这些 circRNA 中的一些已经在其他肿瘤细胞中建立了生物学作用，例如，circCDYL 通过靶向 miR-211-5p/SOX4 轴促进宫颈癌的发展，并通过 miR-382-5p/pTEN轴抑制结直肠癌细胞增殖和迁移。或许，后继更专业的分析可能会揭示7种 circRNA 在成神经管细胞瘤生长中的影响。还应该提到的是，这七个 circRNA 是使用有限数量的不同肿瘤细胞鉴定的。因此，对大量成神经管细胞瘤样本的分析可能会提供更强大的失调 circRNA 列表，这可能会明显影响小脑肿瘤的生长。

目前，Azatyan和Zaphiropoulos正在对一个更大的队列进行扩展分析，该队列包括来自所有四种髓母细胞瘤亚型的样本，即SHH、WNT、另外2组样本，可能有助于精确定位髓母细胞瘤发展过程中CircRNA的作用。

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