Cell子刊：DNA损伤使斑马鱼昏昏欲睡

捕捉一些睡眠可以修复一天对神经元DNA的损伤，至少斑马鱼是这样。根据今天(11月18日)发表在《分子细胞》杂志上的一项研究，当鱼醒着的时候，DNA损伤会积累，通过DNA修复蛋白parp1的积累，从而触发睡眠。

细胞通常会面临压力，比如暴露在辐射中，这会导致它们的DNA受损。因此，细胞有一个修复蛋白质库来修复DNA，如果无法修复，就会引发细胞死亡。以色列巴伊兰大学的神经学家Lior Appelbaum和他的团队此前发现，DNA损伤在白天增加，在晚上减少，这表明睡眠可以帮助修复这种损伤。在这项新研究中，他们调查了DNA损伤是否是斑马鱼——进而可能是其他动物——睡觉的原因。当博士后大卫·扎达(David Zada)和其他作者通过诱导神经元活动或紫外线辐射，诱导斑马鱼幼体神经元的DNA损伤时，这条鱼就睡得更长了。“这会让鱼感到疲劳，”Appelbaum说。

通过用荧光标记标记活斑马鱼幼体中的修复蛋白，并使用实时成像技术，研究人员发现，在睡眠期间，修复蛋白会被招募到背侧大脑皮层神经元的DNA损伤部位。背侧大脑皮层相当于斑马鱼的大脑新皮层。阿佩尔鲍姆说，与清醒时相比，“睡眠增加了DNA损伤修复蛋白的聚集，诱导修复变得更有效。”

接下来，研究人员想更好地了解DNA损伤和睡眠之间的联系。parp1检测DNA损伤，并吸收修复蛋白质来修复断裂，因此Appelbaum推测它可能充当触发睡眠的传感器。事实上，研究人员观察到大脑中染色质上的parp1聚集在白天增加，晚上结束时降低到基线水平。当他们在斑马鱼幼虫体内增加parp1的水平时，它们的睡眠时间变长了，但是当parp1被抑制时，它们的睡眠时间变短了——尽管一旦抑制物被取消，它们就会恢复失去的睡眠。在被parp1抑制剂处理过的幼虫中，白天和夜晚积累的DNA损伤都比parp1正常作用的幼虫多。当药物在处理过的胚胎中停用后，它们恢复睡眠，DNA损伤恢复到正常水平，这表明parp1减少了神经元中的DNA损伤，即使DNA严重受损，parp1没有功能的幼虫也感觉不到睡眠的需要。

这是该研究发现的一个例证，在清醒的时间里(上图)，神经元中DNA损伤的累积增加了疲劳。parp1蛋白(黄色头盔)感知和标记细胞中的DNA断裂，驱动睡眠，并招募修复系统(绿色和蓝色头盔，底部)。在睡眠期间，DNA修复系统修复中断。在背景中，红色是体细胞，蓝色是核仁，绿色是DNA损伤部位。

总之，这些数据表明，DNA损伤、parp1和生理上的睡眠欲望在白天都会增加，阿佩尔鲍姆说。然后，“parp1，在一个特定的阈值，驱动睡眠，并对大脑说:你必须睡觉。否则，我们会有太多的DNA损伤，细胞可能会开始退化。”在睡眠期间，受损的DNA修复比鱼清醒时更有效。阿佩尔鲍姆补充说，parp1是如何发出睡眠需求的信号的，这是该集团下一步要解决的问题。

斯坦福大学的神经生物学家philippe Mourrain说:“我们已经知道睡眠对DNA修复很重要，但我们不知道分子的作用。”他研究了斑马鱼睡眠的神经信号，但没有参与这项研究。他说:“他们表明，parp1是必要的，但也是足够的。如果你阻断了parp1，你就阻断了DNA修复和睡眠。如果你过度表达parp1，你会导致更多的睡眠和更多的DNA修复。”

研究人员还发现，抑制parp1会减少成年小鼠的非快速眼动睡眠时间，这表明在这些哺乳动物中，DNA损伤、parp1和睡眠之间可能存在相同的机制。

Mourrain指出:“他们证明了鱼的睡眠对DNA修复很重要，并且证实了他们在老鼠身上的发现，表明parp1诱导了非快速眼动睡眠。”他还补充说，在老鼠身上的结果表明这种机制在人类身上也一定存在。他说，特别是在我们的生活中，神经元不会被替换，睡眠中修复DNA损伤可能是保护神经元健康的一种机制。“神经元需要严格的维护程序，而睡眠似乎是其中的一部分。睡眠对于修复清醒时产生的损伤至关重要。”Appelbaum说，在未来的研究中，他希望找出这些关于睡眠和DNA损伤的见解是否以及如何与神经退行性疾病有关，这些疾病可能伴有睡眠障碍。

“尽管这项研究是在斑马鱼的幼虫上进行的，并在小鼠(而不是人类)身上进行了验证，但它提供了明确的证据，表明睡眠与DNA损伤和修复有内在联系，DNA损伤感知酶pARp1参与睡眠压力的事实证实，睡眠调节DNA修复机制，充足和高质量的睡眠对大脑健康至关重要。”