Nature子刊癌症研究新进展：不是单个基因，而是许多基因的“突变特征”

时间：2022-07-26 10:20:31 来源：网络整理

癌症治疗越来越依赖于个性化方法，即单个肿瘤的基因变化可以用来确定最佳治疗策略。到目前为止，在许多情况下，这些基因变化包括一个所谓的“驱动突变”，可以预测对药物的反应。例如，黑色素瘤中BRAF基因的突变预测对BRAF抑制剂药物的反应，乳腺癌中ERBB2基因的扩增预测对ERBB抑制剂药物的反应。

然而，这些成功的药物标记物的例子仍然非常罕见。对于许多突变的驱动基因，目前还没有针对它们的特定药物。此外，不同患者的肿瘤对药物的反应表现出高度的可变性，而这种可变性往往与驱动基因突变无关。

由ICREA研究员、基因组数据科学实验室负责人Fran Supek博士领导的巴塞罗那IRB研究人员发现，所谓的“突变特征”可以准确预测应用于多种肿瘤细胞的各种药物的活性。这些“突变特征”并不来自驱动基因;相反，它们反映了在肿瘤的整个基因组中发现的突变集合。例如，突变特征可以反映出肿瘤在复制或修复DNA方面有困难，这可能使其更容易接受治疗。

“我们使用机器学习方法进行了统计分析，综合考虑了癌细胞基因组、它们对各种药物的反应以及它们对基因编辑实验的反应。令人惊讶的是，我们的分析显示，在预测药物反应方面，像驱动基因突变或拷贝数变化这样的‘经典’遗传标记通常不如突变标记遗传标记强大。”Supek博士解释道。

各种DNA修复缺陷使癌细胞更容易被许多药物靶向

这项研究发现了许多统计预测，将观察到的突变特征与对抗癌药物的反应(或缺乏)联系起来。此前人们知道，BRCA基因的某种缺陷——可能导致乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌——预示着对针对BRCA缺陷的药物的反应。这种缺陷也会在某些类型的缺失(被移除的DNA)的基因组中留下突变信号，这可能表明针对BRCA缺陷的药物可以治疗肿瘤。

在目前的研究中，巴塞罗那IRB的研究人员，由居里夫人的博士后研究员Jurica博士领导的Levati，现在是斯洛文尼亚Jozef Stefan研究所的博士后研究员，已经表明这只是许多例子中的一个:各种类型的DNA修复缺陷，例如“基因组拼写检查器”(DNA错配修复)的缺陷，可以使癌细胞对某些药物敏感。考虑到肿瘤损害了DNA修复机制，这些预计的疗法将有更大的能力杀死癌细胞，而不伤害健康细胞。

事先接触致突变化学物质，包括药物，可能使癌细胞对未来的治疗产生耐药性

这项工作中的统计分析和机器学习分析，由基因组数据科学实验室的博士生Marina Salvadores联合实施，可以连接来自先前实验的数据库，在这些实验中，许多药物在体外(实验室)生长的癌细胞上进行了测试。此外，本研究还整合了“基因编辑”实验数据，利用CRISpR关闭同一类型癌细胞中的各种药物靶基因。这种方法允许研究人员将药物靶基因与药物治疗联系起来，从而为他们的主要发现增加了信心，即突变特征预测药物在癌症中的活性。

有趣的是，带有基因组“疤痕”(突变特征)的癌细胞往往对不同的化疗药物产生耐药性。一种可能的解释是基于已知的机制，例如，在使用诱变药物TMZ治疗期间，脑癌细胞可以关闭它们的DNA修复系统，这可能会永久地将它们转化为耐受性强、高度突变的细胞，对未来的一系列治疗产生耐药性。

这项研究表明，这种适应可能在癌症中很常见。这具有潜在的影响，因为由于暴露于突变原(例如肺部暴露于烟草或皮肤暴露于紫外线)而导致的肿瘤可能更难治疗，因为细胞可能具有处理DNA损伤的长期“记忆”。

用于识别突变特征并将其与毒品漏洞联系起来的算法是开放获取的。该实验室未来的工作将专注于在患者数据上测试这些预测算法，从而克服与随机临床试验相关的患者公共基因组数据稀缺的挑战。

郑重声明：文章仅代表原作者观点，不代表本站立场；如有侵权、违规，可直接反馈本站，我们将会作修改或删除处理。