通过提高肿瘤部位的免疫力增强抗癌作用

在多种癌症的小鼠模型中，科学家们增强了肿瘤内部T细胞的激活，这种T细胞是免疫反应中的重要战斗细胞，通过这种方式改善了它们与一种目前正在临床试验中测试的抗体疗法的相互作用。

研究人员将携带信使RNA的纳米体直接注射到肿瘤部位，以帮助T细胞在其表面产生特异性受体。信使RNA是一种将遗传信息转化为功能性蛋白质的分子。6小时后释放的实验单克隆抗体可以与这些受体结合，执行它们的癌细胞杀伤功能。

该技术使10只小鼠中的6只无淋巴瘤，当与其他现有药物结合时，可增强免疫反应，对黑色素瘤有效。

该研究的资深作者、俄亥俄州立大学制药和药理学副教授董益舟说:“T细胞对对抗许多疾病都非常重要——不仅仅是癌症——而且很难调节它们的功能。”

在注射治疗相关的mRNA后，T细胞用受体修饰其表面，从而实现其额外功能:增殖、招募其他免疫细胞和生产有益蛋白质。当T细胞显著增加这些受体时，抗体可以与受体发生反应，实现我们所知道的相互作用可以产生的所有功能。”

这项研究今天(2021年12月14日)发表在《自然通讯》杂志上。

虽然增加T细胞的活化是这项研究的最终目标，但设计最有效的纳米颗粒来携带信使RNA也同样重要。Dong的实验室长期以来一直专注于信使RNA的纳米颗粒递送作为一种治疗策略，在动物研究中对败血症、遗传疾病和COVID-19产生了有希望的结果。

该团队为此目的设计了纳米颗粒，使用的是构成细胞膜的多种化合物中的一种。

“这个想法是受到细胞膜上的天然成分的启发——我们设计的化合物可以与细胞膜有良好的相互作用，并帮助将信使rna传递到细胞中。这就是我的想法，”董先生说。

然后，研究人员装载了纳米颗粒货物:信使RNA，它携带着T细胞作为免疫系统功能的一部分所表达的分子生成指令。这些纳米颗粒被直接注射到特定癌症小鼠模型的肿瘤中，然后进入肿瘤浸润的T细胞，放大其受体的表达。

“我们等了6个小时，直到细胞产生足够多的受体，然后向肿瘤注射抗体。他们在T细胞上找到了受体，从而触发了它们的功能，”Dong说，他也是俄亥俄州立大学综合癌症中心的一名研究员。

在黑素瘤和B细胞淋巴瘤小鼠模型中，联合治疗的试验产生了最好的结果。纳米颗粒和抗体注射完全消除了60%的小鼠的肿瘤，比单独使用抗体治疗的效果好得多。免疫反应增强也有持久力:后来注射到无瘤小鼠的淋巴瘤细胞无法存活足够长的时间形成肿瘤。

“如果我们使用未经治疗的小鼠，肿瘤的大小增加了很多，但对于那些接受治疗的小鼠，它杀死了原发肿瘤，在再次挑战时，肿瘤不能生长，”Dong说。

黑素瘤被证明是一场艰难的战斗。然而，当研究人员在联合治疗的基础上添加了两种阻断癌细胞免疫应答能力的抗体时，这种方法在小鼠中产生了50%的完全应答，并保护小鼠免受随后肿瘤的再次侵袭。在转移到肺部的小鼠模型中，这种多重治疗方法也减少了癌症的扩散。

Dong说，直接在肿瘤部位进行聚焦治疗是一种训练免疫系统识别局部和循环癌细胞的方法，同时降低对全身产生副作用的机会。

该研究为该技术平台可用于增强免疫治疗提供了证据。

Dong说:“我们想测试更多的材料，看看是否可以将mRNA传递到更多的T细胞，以进一步提高效率。”“最终，我们希望，对于某些癌症，这可能有助于通过诱导抗肿瘤免疫产生更强的免疫系统功能。”

这项工作得到了美国国家普通医学科学研究所、俄亥俄州立大学药学院启动基金和Sylvan G. Frank教授研究生奖学金的资助。

Journal Reference:

Wenqing Li, Xinfu Zhang, Chengxiang Zhang, Jingyue Yan, Xucheng Hou, Shi Du, Chunxi Zeng, Weiyu Zhao, Binbin Deng, David W. McComb, Yuebao Zhang, Diana D. Kang, Junan Li, William E. Carson, Yizhou Dong. Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-27434-x35.htm (accessed December 14, 2021).