SSBP4基因是调控长寿家系线粒体DNA拷贝数遗传的关键因素

海南人长寿的秘诀是什么?中国科学院昆明动物研究所和海南医学院的研究人员联合展开了研究。他们最近发表在Genome Research上的研究认为，自噬-溶酶体功能增强可能是人类健康长寿的秘诀之一，而且这一长寿机制还可以在一定程度上遗传给后代。

海南素有“世界长寿岛”之称，据海南省卫生健康委发布的报告，截至2018年3月8日，海南全省健在的百岁老人有1565名，平均每10万人中健在的百岁及以上老人有17.13人，远远超过联合国规定的“长寿之乡”的标准。那这种长寿成因能在科学上找到根据吗?

自噬延缓衰老

为此，中国科学院昆明动物研究所和海南医学院的研究人员对171名海南百岁老人和近亲进行了RNA测序分析，其中包括海南76位百岁老人，54位百岁老人的子一代以及41位百岁老人子一代的配偶，对他们的外周血白细胞转录组数据进行了分析，发现百岁老人的自噬-溶酶体通路基因表达上调。

该研究团队选择了四个自噬-溶酶体通路的基因，分别为CTSB、ATp6V0C、ATG4D以及WIpI1，在人胚肺成纤维细胞IMR-90中进行基因的过表达实验，发现这4个基因的高表达可以增强细胞的自噬功能，并延缓细胞衰老。

另外，研究人员还对果蝇的Atg18a基因进行了过表达，该基因与人类的WIpI1是同源基因，Atg18a表达的提升可以显著延长果蝇寿命。因此，研究人员认为组学分析、细胞和果蝇的实验，都反应了自噬-溶酶体信号通路功能增强可能有助于人类健康寿命的延长。

自噬是一个涉及细胞自身结构通过溶酶体机制被分解的过程，它能够帮助细胞产物在合成、降解以及循环三个过程中保持一个平衡状态。从字面来看，就是“自己吃自己”，动物细胞是一个三层结构，最外面是细胞膜，中间是细胞质，细胞核被包裹在最里面。大部分功能性细胞器和生物分子悬浮在细胞质中，很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应很多且很复杂，经常会产生大量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞。在这种情况下，自噬作用显得非常重要，它能够清除细胞质中的代谢残渣，恢复正常的细胞活动。简单地说，自噬是一套回收再利用的系统。2016年，因为“对细胞自噬机制的发现”，日本科学家大隅良典获得了诺贝尔生理学或医学奖。

如果能够按照需要开启自噬功能不仅能延缓衰老，还有可能治愈疾病，但是自噬功能要如何开启呢?剑桥大学的分子神经遗传学教授David Rubinsztein称在小鼠中的研究表明，使用基因编辑工具、药物、禁食能够激发细胞的自噬作用，而在此种情况下，实验鼠的寿命更长。在老鼠身上，能够看到24小时禁食能促进体内细胞的自噬作用，在个别部位更快，比如肝脏。虽然适当的禁食是有效的，但是并不知道为了获得细胞自噬带来的好处，人体需要禁食多长时间。David Rubinsztein表示，目前关于禁食是如何触发人类体内的细胞自噬作用还没有结论。

论文的第一作者、中国科学院昆明动物研究所的肖富辉提出，通过饥饿诱导的方法可以增强自噬-溶酶体功能。他撰文指出，“当我们处于饥饿状态时，机体会自动激发体内的自噬-溶酶体系统”，把在衰老过程中产生的损伤和有害物质消化掉，并利用降解产生的物质进行代谢利用，释放出能量维持机体生存。不过，他也提醒，可不能为了健康长寿而不吃饭，保证生物体必需的营养成分的情况下，限制摄入的总热量是一种不错的选择。

线粒体与长寿

此次发表在Genome Research上的研究，并不是首次针对海南长寿老人的研究。据新华每日电讯报道，该研究团队曾经发现：长寿老人的能量代谢状况要显著优于普通老人。2016年，中科院昆明动物研究所团队发表在《衰老神经生物学》上的文章显示，海南长寿老人的线粒体DNA拷贝数水平显著高于普通老年人群，研究人员认为，线粒体功能的维持可能是百岁老人保持健康，并能够长寿的关键。研究人员采集了海南省澄迈县60余个长寿家系共206个家庭成员的血液样本，分析其血液白细胞线粒体DNA，发现长寿者子代的线粒体拷贝数水平要显著高于同龄人，而且与亲代的线粒体DNA拷贝数高度相关。此后，研究人员对长寿家系人群的转录组测序信息进行分析，发现SSBp4基因是调控长寿家系线粒体DNA拷贝数遗传的关键因素。